新(xīn)聞中(zhōng)心
肝細胞癌（HCC）是世界上發病率和死亡率最高的腫瘤之一，其發病率和死亡率分(fēn)别位列第六位和第四位。轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）作(zuò)為(wèi)腫瘤免疫微環境中(zhōng)重要的免疫信号分(fēn)子，可(kě)以和細胞表面的TGF-β受體(tǐ)相結合，激活信号通路，影響腫瘤微環境中(zhōng)腫瘤細胞和免疫細胞功能(néng)，在腫瘤的發生發展過程中(zhōng)扮演着重要的角色。在HCC的發生發展過程中(zhōng)，腫瘤微環境中(zhōng)腫瘤細胞與免疫細胞的互作(zuò)影響肝癌免疫應答(dá)的分(fēn)子機制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作(zuò)為(wèi)糖酵解過程中(zhōng)的重要代謝(xiè)酶，其表達随着肝癌的發生發展而逐漸降低，ALDOB表達下調可(kě)能(néng)引起腫瘤細胞代謝(xiè)重構并促進肝癌。同時也有(yǒu)研究發現，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也影響胰腺癌的化療效果，然而，肝癌腫瘤細胞ALDOB的表達如何影響腫瘤免疫微環境及具(jù)體(tǐ)機制仍需進一步研究。
中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院上海營養與健康研究所尹慧勇教授研究組在國(guó)際學(xué)術期刊Hepatology在線(xiàn)發表了題為(wèi)“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的合作(zuò)研究成果，揭示了肝癌組織中(zhōng)腫瘤細胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的缺失通過表觀遺傳調控促進TGF-β的轉錄表達，進而引起肝癌微環境中(zhōng)效應T細胞的耗竭，促進肝細胞癌的新(xīn)機制。
本研究從臨床樣本出發，對肝癌病人的腫瘤組織進行流式細胞分(fēn)析和Western Blot檢測，發現ALDOB的表達和CD8+ T細胞的浸潤呈顯著負相關，即腫瘤組織ALDOB的下調表達反而增加CD8+ T 細胞浸潤；進一步對肝癌組織内CD8+ T細胞中(zhōng)的PD1、CTLA-4免疫抑制分(fēn)子進行流式檢測，發現這些CD8+ T細胞處于免疫耗竭的狀态，提示腫瘤細胞ALDOB的表達影響肝癌免疫微環境。通過研究發現肝癌細胞内ALDOB可(kě)以入核與KAT2A相互結合，抑制TGFB1啓動子區(qū)域H3K9的乙酰化，降低TGFB1轉錄表達，從而降低腫瘤組織内Treg細胞的數量和維持肝癌的免疫微環境中(zhōng)CD8+ T細胞的功能(néng)；相反，腫瘤細胞ALDOB的丢失不僅可(kě)以通過代謝(xiè)重構上調糖酵解、PPP以及TCA，生成大量的乙酰輔酶A，促進腫瘤細胞糖脂代謝(xiè)，還可(kě)以解除對KAT2A活性的抑制，增加H3K9的乙酰化并上調TGF- 表達，影響CD8+ T細胞和Treg細胞的數量和功能(néng)，促進肝癌。本研究發現了糖酵解内的重要代謝(xiè)酶ALDOB通過進入細胞核表觀調控TGFB1基因的表達，從而影響肝癌免疫微環境免疫應答(dá)的全新(xīn)分(fēn)子機制，為(wèi)肝癌的免疫治療提供潛在新(xīn)策略。
本文(wén)使用(yòng)TissueGnostics公(gōng)司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分(fēn)析系統獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，FOXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文(wén)大量使用(yòng)了流式細胞技(jì )術對細胞表型及細胞表達水平進行了量化分(fēn)析，但是在關鍵數據上，可(kě)以進一步使用(yòng)Tissue Cytometry技(jì )術作(zuò)為(wèi)原位校驗方法的驗證标準。相比傳統的研究思路，這樣獲得的數據不但更加全面，并且從單細胞蛋白表達層面對空間分(fēn)布關系進行研究，是最能(néng)反映生物(wù)體(tǐ)真實情況的研究水平。
ALDOB通過KAT2A調控TGF-β轉錄表達進而影響HCC免疫微環境的機制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分(fēn)析系統獲取圖像
部分(fēn)内容轉載自：營養與健康所尹慧勇研究組合作(zuò)發現肝癌腫瘤細胞代謝(xiè)影響腫瘤免疫新(xīn)機制----中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院上海營養與健康研究所 (sinh.ac.cn)
