新聞中(zhōng)心
肝細胞癌（HCC）是世界上發病率和死亡率最高的腫瘤之一(yī)，其發病率和死亡率分(fēn)别位列第六位和第四位。轉化生(shēng)長因子-β（TGF-β）作爲腫瘤免疫微環境中(zhōng)重要的免疫信号分(fēn)子，可以和細胞表面的TGF-β受體(tǐ)相結合，激活信号通路，影響腫瘤微環境中(zhōng)腫瘤細胞和免疫細胞功能，在腫瘤的發生(shēng)發展過程中(zhōng)扮演着重要的角色。在HCC的發生(shēng)發展過程中(zhōng)，腫瘤微環境中(zhōng)腫瘤細胞與免疫細胞的互作影響肝癌免疫應答的分(fēn)子機制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作爲糖酵解過程中(zhōng)的重要代謝酶，其表達随着肝癌的發生(shēng)發展而逐漸降低，ALDOB表達下(xià)調可能引起腫瘤細胞代謝重構并促進肝癌。同時也有研究發現，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也影響胰腺癌的化療效果，然而，肝癌腫瘤細胞ALDOB的表達如何影響腫瘤免疫微環境及具體(tǐ)機制仍需進一(yī)步研究。
中(zhōng)國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇教授研究組在國際學術期刊Hepatology在線發表了題爲“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的合作研究成果，揭示了肝癌組織中(zhōng)腫瘤細胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的缺失通過表觀遺傳調控促進TGF-β的轉錄表達，進而引起肝癌微環境中(zhōng)效應T細胞的耗竭，促進肝細胞癌的新機制。
本研究從臨床樣本出發，對肝癌病人的腫瘤組織進行流式細胞分(fēn)析和Western Blot檢測，發現ALDOB的表達和CD8+ T細胞的浸潤呈顯著負相關，即腫瘤組織ALDOB的下(xià)調表達反而增加CD8+ T 細胞浸潤；進一(yī)步對肝癌組織内CD8+ T細胞中(zhōng)的PD1、CTLA-4免疫抑制分(fēn)子進行流式檢測，發現這些CD8+ T細胞處于免疫耗竭的狀态，提示腫瘤細胞ALDOB的表達影響肝癌免疫微環境。通過研究發現肝癌細胞内ALDOB可以入核與KAT2A相互結合，抑制TGFB1啓動子區域H3K9的乙酰化，降低TGFB1轉錄表達，從而降低腫瘤組織内Treg細胞的數量和維持肝癌的免疫微環境中(zhōng)CD8+ T細胞的功能；相反，腫瘤細胞ALDOB的丢失不僅可以通過代謝重構上調糖酵解、PPP以及TCA，生(shēng)成大(dà)量的乙酰輔酶A，促進腫瘤細胞糖脂代謝，還可以解除對KAT2A活性的抑制，增加H3K9的乙酰化并上調TGF- 表達，影響CD8+ T細胞和Treg細胞的數量和功能，促進肝癌。本研究發現了糖酵解内的重要代謝酶ALDOB通過進入細胞核表觀調控TGFB1基因的表達，從而影響肝癌免疫微環境免疫應答的全新分(fēn)子機制，爲肝癌的免疫治療提供潛在新策略。
本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分(fēn)析系統獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，FOXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文大(dà)量使用了流式細胞技術對細胞表型及細胞表達水平進行了量化分(fēn)析，但是在關鍵數據上，可以進一(yī)步使用Tissue Cytometry技術作爲原位校驗方法的驗證标準。相比傳統的研究思路，這樣獲得的數據不但更加全面，并且從單細胞蛋白(bái)表達層面對空間分(fēn)布關系進行研究，是最能反映生(shēng)物(wù)體(tǐ)真實情況的研究水平。
ALDOB通過KAT2A調控TGF-β轉錄表達進而影響HCC免疫微環境的機制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分(fēn)析系統獲取圖像
部分(fēn)内容轉載自：營養與健康所尹慧勇研究組合作發現肝癌腫瘤細胞代謝影響腫瘤免疫新機制----中(zhōng)國科學院上海營養與健康研究所 (sinh.ac.cn)
